甲狀腺癌是育齡女性常見的惡性腫瘤之一，它與妊娠的關係存在許多疑問。本文從「妊娠對甲狀腺癌的影響」和「甲狀腺癌對妊娠的影響」雙角度，對妊娠和甲狀腺癌間緊密而複雜的聯絡進行綜述，並介紹目前我國相關臨床診治指南中的推薦意見。
關鍵詞：妊娠；甲狀腺癌
甲狀腺癌是育齡女性常見的惡性腫瘤之一，它與妊娠的關係備受關注。本文將以問題回答形式，總結近15年來的相關研究，從「妊娠對甲狀腺癌的影響」和「甲狀腺癌對妊娠的影響」這兩個方面，對妊娠和甲狀腺癌間緊密而複雜的聯絡進行闡述。之後，將列出我國《妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南》中的相關推薦條款。
一、妊娠對甲狀腺癌的影響
女性在妊娠期間，體內會發生一系列生理改變，包括雌激素和人絨毛膜促性腺激素水平明顯升高，並形成母體「免疫豁免」狀態。鑑於激素和免疫常常是惡性腫瘤的相關因素，因此，妊娠是否影響甲狀腺癌的發生、發展引人關注。
1、妊娠是否增加甲狀腺癌的發生率?
幾項病例對照研究探討了女性月經、生育和避孕藥物應用是否增加女性甲狀腺癌的發生率：Zivaljevic等分析了204例女性甲狀腺癌患者和204名對照婦女的相關資料，發現妊娠本身並未增加甲狀腺癌的發病風險，而自發流產史、應用口服避孕藥物和妊娠期間甲狀腺增大是甲狀腺癌發生的危險因素，比值比(OR)分別為2.22、2.46和18.08。
Truong等的研究於法國NewCaledonia地區進行，這是一個甲狀腺癌高發地區，研究納入病例組和對照組女性分別為293例和354名，結果顯示僅當妊娠次數高達8次以上時，才構成甲狀腺癌發生的危險因素。隨後，法國學者Brindel等以201例甲狀腺癌患者與324名對照婦女作為研究物件，觀察到隨妊娠次數增加甲狀腺癌風險有增加的趨勢，而哺乳、流產均非甲狀腺癌的高危因素。
2009年，日本學者Pham等的佇列隨訪研究提供了循證級別更高的證據。在這項研究中，37986名育齡女性接受了379281人/年的隨訪，其間甲狀腺癌發病率為22.7/10萬，妊娠生育史、初潮年齡和絕經年齡均不影響甲狀腺癌發病風險。2012年，Peterson等對女性生殖因素與甲狀腺癌風險的關係進行了meta分析，納入研究17篇，結果顯示妊娠、生育、口服避孕藥物和雌激素均不增加甲狀腺癌發病風險。
綜上，目前對於妊娠是否影響甲狀腺癌發病率，研究結論基本一致，即妊娠並非甲狀腺癌發病增加的危險因素。
2、妊娠是否影響甲狀腺結節生長和惡變?
上世紀末，美國學者Marley等對在妊娠和產後期診斷的57例甲狀腺結節患者的97個結節，進行了細針穿刺病理學評估，其中可疑乳頭狀甲狀腺癌(PTC)和PTC17例;妊娠期間發現的結節病灶(包括PTC)在妊娠期內無明顯變化。
2002年，中國香港學者Kung等對221名妊娠女性進行了甲狀腺結節的超聲篩查(妊娠早期)和隨訪(妊娠中期和晚期、產後6周和3個月)，結果顯示：妊娠早期甲狀腺結節(>2mm)患病率為15.4％，34例患者中，12例為單結節；187名妊娠早期無甲狀腺結節者中，隨訪過程中診斷25例新發結節；儘管妊娠期間甲狀腺結節的體積增大、數量增加，但產後3個月時對21例>5mm的結節進行細針穿刺檢查，無甲狀腺癌。
最近，土耳其學者在嚴重碘缺乏地區進行了類似研究：83名妊娠女性，妊娠期間共發現甲狀腺結節26例，其中6.6％在產後被證實為惡性;妊娠期間結節的體積顯著增大，而數量雖有增多，但差異無統計學意義。
綜上，對於這個問題，相關研究的數量尚少，結論也不一致，妊娠期間結節大小、數量、良惡性比例的變化，仍需更多的研究。
3、妊娠是否加速甲狀腺癌的進展?
根據甲狀腺癌確診時間和病情狀態，可將此方面的研究劃分為3個部分。
①甲狀腺癌在妊娠前確診，並且經過治療。Leboeuf等隨訪了36例此類患者的妊娠過程，僅有3例產後出現復發跡象;如果患者妊娠前經過治療並處於無病生存狀態，妊娠不引起病情進展。Hirsch等對完成治療後(5.1依4.4)年首次妊娠的63例PTC患者進行了追蹤觀察，產後隨訪(4.8依3.8)年，其中9例患者出現了妊娠相關的PTC進展/復發;疾病進展與腫瘤病理分期、診斷時間、TSH和妊娠前甲狀腺球蛋白均無關，但與妊娠前癌組織殘留和放射性碘131(RAI)治療總劑量相關;妊娠本身不引起(治療後無病生存的)甲狀腺癌復發。2013年的一項病例對照研究顯示，對於治療後無病生存的甲狀腺癌患者，無論是否妊娠，其疾病復發的比例無明顯差異。
②甲狀腺癌在妊娠前確診，尚未接受治療。
鑑於此種情況下進行妊娠的女性很少，因此研究難度很大。目前僅有的一項報道來自於日本，研究物件均為尚未接受手術治療的甲狀腺乳頭狀微小癌(PMTC)女患，妊娠組包括9例診斷PMTC後曾妊娠者，另有27例未妊娠者作為對照組，隨訪時間16～175個月。
結果顯示妊娠組和對照組中，PMTC病灶增大(直徑增加等於或超過3mm)的患者比例分別為44.4％和11.1％。作者由此得出結論：妊娠可能引起(未經治療的)PMTC增長。
③甲狀腺癌在妊娠期間診斷。
Moosa等比較了61例妊娠期間診斷和528例非妊娠期間診斷的女性PTC患者的長期預後(中位隨訪時間分別為22.4年和19.5年)，結果顯示2組間腫瘤復發、遠處轉移和甲狀腺癌相關死亡率均無明顯差異。
8年後，Yasmeen等的大樣本對照研究(妊娠期間診斷者595例，年齡匹配、非妊娠期診斷者2270例)再次報道：妊娠期間罹患甲狀腺癌的女性，其生存率未受到影響。
但是，2010年和2014年的2項義大利研究卻得到了與之前不一致的結果——妊娠或分娩後1或2年內診斷甲狀腺癌的女性，與妊娠前診斷者、分娩後更長時間才診斷者、以及從未妊娠的甲狀腺癌患者相比，甲狀腺癌病灶持續存在或復發的比例顯著升高。
綜上，對於妊娠是否加速甲狀腺癌的進展，尚無法給出確切的回答。對妊娠前診斷、經治療後處於無病生存狀態者，觀點較為一致，即妊娠對病情無影響。對妊娠前診斷但未進行治療者，僅有的一項小樣本觀察提示妊娠可能造成PTMC進一步生長。對在妊娠期間或分娩後1～2年內診斷的甲狀腺癌患者，妊娠是否影響長期預後尚存爭議。
4、妊娠影響甲狀腺癌的治療方案嗎?
手術是甲狀腺癌最重要的治療手段之一。妊娠3個月內手術麻醉可能影響胎兒器官形成和引起自發性流產，妊娠7～9個月手術易發生早產，因此，對於孕期出現疾病進展的甲狀腺癌患者，可選擇在妊娠第4～6個月時實施手術，此時母胎的併發症均罕見;如孕期監測未發現腫瘤明顯進展，手術也可推遲至產後施行。妊娠期間，不能使用甲狀腺癌的另一個治療手段——RAI治療，因為妊娠是放射性核素檢查和治療的絕對禁忌證。
甲狀腺癌的TSH抑制治療在妊娠期間仍可以進行。用於TSH抑制治療的左旋T4(LT4)與生理合成的T4一致，因此對母胎而言均是安全的。甲狀腺癌女性妊娠期間TSH抑制目標為0.1～1.5mU/L，較非妊娠期間有所差異。因為妊娠期間(尤其是20周之前)母體T4是胎兒發育所需甲狀腺激素的全部來源或重要補充，所以TSH抑制治療所服用的LT4劑量平均增加9％～26％。綜上，妊娠影響甲狀腺癌的手術時機、禁忌RAI的應用，並需調整TSH抑制治療的目標和LT4劑量。
二、甲狀腺癌對妊娠的影響
疾病對妊娠的影響可以表現在妊娠率、妊娠結局、母胎併發症和後代生長髮育等多個方面。這些影響可能與疾病本身有關，也可能是與治療相關的後續反應。甲狀腺癌作為一種疾病，治療中可能涉及甲狀腺手術、RAI和LT4(TSH抑制)等手段，與治療相關的甲狀腺功能改變也是常見現象[如手術和RAI治療後出現甲狀腺功能減退(甲減)，TSH抑制治療過程中出現亞臨床甲狀腺功能亢進(甲亢)]，因此，確有理由思考甲狀腺癌會否對妊娠產生影響。
1、甲狀腺癌降低妊娠率嗎?
2011年，Stensheim等對挪威青少年和成人罹患癌症後的妊娠狀況進行了報道。這是一項基於人群的配對佇列研究，也是近15年來僅有的一項解答甲狀腺癌對妊娠率影響的大樣本研究。結果顯示：1967年至2004年間，947例被診斷為甲狀腺癌的育齡女性與健康育齡人群相比，甲狀腺癌並未降低她們的妊娠率。
2、甲狀腺癌的治療影響妊娠和後代嗎?
多項研究探討了甲狀腺癌的重要治療手段——RAI對妊娠和後代的影響。2008年，Sawka等系統綜述了之前的16項觀察性研究（總計3023例女性患者）的結果：RAI治療後1年內，8％～27％出現一過性停經;RAI治療後的患者絕經年齡較早；少數研究報道RAI治療後1年內，流產比例增高;總體而言，RAI治療對性腺功能、不孕、流產、胎兒停止發育、新生兒死亡率或先天缺陷均無長期影響。
同年，核醫學領域的著名期刊《JNuclMed》發表了一項大樣本（RAI治療後的2673次妊娠）觀察結果：RAI治療不增加流產率，對胎兒停止發育、早產、低體重兒、新生兒、先天缺陷或出生後1年內死亡無影響，也不增加後代甲狀腺癌及其他惡性腫瘤的發生率，證實RAI治療對後續妊娠和後代是安全的。2009年，Fard-Esfahani等[29]的病例對照研究再次力證RAI不增加自發流產率和後代先天畸形。
另一方面，甲狀腺癌的手術、RAI和TSH抑制治療過程中，可能會出現甲減、亞臨床甲減、甲亢或亞臨床甲亢等甲狀腺功能異常狀態。研究顯示，這些甲狀腺功能紊亂狀態(除亞臨床甲亢外)均有可能影響妊娠和後代。
甲減可影響月經和排卵、降低妊娠率、增加妊娠和圍產期併發症發生率，並能導致後代的生長髮育受損;亞臨床甲減也與流產率增加、妊娠和圍產期併發症風險增高和後代智力發育受損相關;甲亢則能導致月經異常，增加流產率和妊娠、圍產期併發症發生率，妊娠後期甲亢還可因為T4水平過高而影響胎兒自身垂體-甲狀腺軸的正常反饋功能。
綜上，甲狀腺癌RAI治療本身不影響妊娠和後代；甲狀腺癌治療過程中如出現未能糾正的甲狀腺功能紊亂(除亞臨床甲亢外)，則可能對妊娠和後代造成不良影響。
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