大多數甲狀腺癌可通過手術、131I內放射及促甲狀腺激素(TSH)抑制治療治癒，但對進展期髓樣癌，區域性晚期放射碘難治性甲狀腺癌目前仍缺少有效治療方法。對於這類病人使用分子靶向藥物是近年甲狀腺癌治療的一大進步，並顯示出良好的應用前景。
部分分子靶向藥物已被美國食品藥物管理局批准上市，並陸續寫入2014年版美國國家癌症綜合網路(NCCN)及美國甲狀腺協會(ATA)等的甲狀腺癌治療指南，成為甲狀腺癌治療的第4種途徑。
1、甲狀腺癌基因治療的基礎
甲狀腺癌分子生物學研究進展是靶向治療的基礎，其中與甲狀腺癌發病密切相關，較具有代表性的基因主要包括ret基因、ras基因、BRAF基因和VEGF基因等。
ret基因的突變可見於甲狀腺髓樣癌(MTC)及甲狀腺乳頭狀癌(PTC)。統計表明約95％的遺傳性MTC和70％的散發性MTC是由ret基因突變引起。ret基因特異位點的點突變可以增強ret蛋白的轉化能力，激發酪氨酸激酶自動磷酸化，誘導甲狀腺濾泡旁細胞增生過度以致形成MTC。ret基因斷裂與不同異源基因融合，形成融合基因ret/PTC。
該型別重排使ret基因的啟動子改變，從而啟用該基因。根據異源基因的不同，目前至少已鑑定出13種ret/PTC基因，統計表明，在30％～40％的PTC病人可以檢測到ret/PTC基因的重排突變，ret/PTC基因重排是PTC最常見的遺傳學事件。
ras基因編碼產生一種GTP結合蛋白。在甲狀腺癌中，ras基因突變產生有活性的轉導蛋白，被認為是腫瘤發生的早期重要事件，其中N-ras及H-ras基因突變佔10％～20％。
BRAF基因屬於RAF基因家族，是ret和ras的下游訊號分子，編碼B型有絲分裂原啟用的蛋白激酶依賴性激酶，參與RAS-RAF-MAPK/ERK途徑的訊號傳導，可持續啟用調節細胞的生長和發育，最終導致腫瘤發生。在大約44％的PTC和約24％的甲狀腺未分化癌中會發生BRAF基因突變，BRAFV600E突變與甲狀腺癌TNM分期、侵襲性、淋巴結轉移情況等密切相關。
VEGF基因與腫瘤細胞血行轉移相關，在>90、0％的MTC病人中，VEGF-A、血管內皮生長因子受體1(VEGFR1)和VEGFR2均呈過表達。
這些基因的點突變、基因轉位或基因異常甲基化，啟用細胞內RAS/MAPK/ERK及PI3K/Akt訊號通路，促進甲狀腺癌的發生，這些重要發現為甲狀腺癌分子靶向治療奠定了理論基礎，並使科學應用甲狀腺癌生物治療成為可能。
2、蛋白酪氨酸激酶抑制劑主要作用靶點
隨著對腫瘤細胞內的訊號轉導通路變化的基本過程逐步闡明。以一些細胞訊號轉導通路中的關鍵激酶為藥物篩選靶點，發現高效、低毒、特異性強的新型靶向藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究的有效途徑之一。目前，在抗腫瘤領域中高達75％靶標是蛋白激酶，而目前上市的大部分小分子腫瘤靶向抑制劑均為酪氨酸蛋白激酶抑制劑(TKI)。
2001年5月，伊馬替尼(Imatinib)作為第一個被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准上市的TKI，對治療慢性髓樣白血病具有非常好的療效，它的成功具有里程碑意義，開啟了腫瘤分子靶向治療的新時代。
蛋白酪氨酸激酶可分為受體型和非受體型兩種。非受體酪氨酸激酶已經明確與惡性腫瘤的發生發展密切相關主要有SRC、ABL、JAK和FAK家族。受體酪氨酸激酶中與甲狀腺腫瘤的發生發展最為密切的受體酪氨酸激酶分別是如下家族：
(1)表皮生長因子受體(EGFR)家族：包括HER1(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4);
(2)胰島素受體家族成員：包括胰島素受體(IR)、胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)以及胰島素相關受體(IRR);
(3)血小板衍化生長因子受體(PDGFR)家族：包括PDGFR-α、PDGFR-β、集落刺激因子1受體(CSF-1R)、幹細胞生長因子受體(c-KIT);
(4)血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族：包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK1)和VEGFR-3(FLT-4);
(5)成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族：成員有FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。
腫瘤是一種多因素、多種訊號影響的疾病，癌細胞容易對高選擇性抑制劑產生耐藥性，因此能夠阻斷多個細胞生長的訊號傳導通路的多靶點激酶抑制劑往往在臨床上取得了更好的治療效果，成為腫瘤治療和新藥研發的新趨勢。
目前多數蛋白酪氨酸激酶抑制劑的生物學效應存在部分重疊，為多靶點激酶抑制劑(multi-targetedkinaseinhibitor，MKI)。目前主要藥物及作用靶點如表1所示。
3、甲狀腺癌相關小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑研究進展
3、1、1凡德他尼(Vandetanib)可抑制RET、EFGFR及EGFR。在一項Ⅱ期研究中，30例MTC病人服用凡德他尼治療，有20％的病人部分緩解(partialresponse，PR)，53％的病人病情穩定(stabledisease，SD)>24周，80％的病人血清降鈣素水平降至基準線的50％以下，並維持至少>4周。
隨後開展的Ⅲ期臨床試驗(ZETA)採取隨機、雙盲法，並設立了安慰劑對照組，共331例不可切除的區域性晚期MTC或者轉移性MTC病人入組。結果顯示，凡德他尼組的無進展存活期(progression-freesurvival，PFS)比安慰劑組延長(30個月比19個月)，疾病進展的風險較安慰劑組降低了54％(HR=0、46;95％CI0、31~0、69;P<0、001);
另外，與安慰劑組相比，凡德他尼組的客觀緩解率(objectiveresponserate，ORR)45％(P<0、0001)、疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)(P=0、001)、降鈣素水平(P<0、001)、癌胚抗原水平等(P<0、001)均改善。2011年FDA批准其用於伴有症狀或者進展性MTC病人。
由於其存在心臟毒性，凡德他尼需要嚴格的風險評估與緩解對策(REMS)，在開始治療後的2～4周、8～12周及12周後每3個月動態監測心電圖和電解質(鉀離子、鈣離子和鎂離子)水平。因此，NCCN建議僅用於復發及進展性的MTC病人。
常見的不良反應主要包括腹瀉、皮疹、噁心、高血壓、頭痛、QTc間隔時間延長等，這些不良反應通常可通過相應藥物或減少凡德他尼劑量控制。其他嚴重不良反應如多形性室速和心臟猝死已被美國食品藥品監督管理局(FDA)列為黑框警示。因此，對於無症狀或進展緩慢的MTC仍需要慎重考慮。對於有長QT綜合徵病人則禁止使用。
QT延長為凡德他尼獨有的不良事件，可能與其對錶皮生長因子受體(EGFR)獨有的抑制作用相關。在上市後的臨床評價中，凡德他尼的嚴重的不良事件再次引起臨床關注，Meta分析顯示，2188例腫瘤病人接受凡德他尼300mg單藥治療，16、4％的病人產生了不同程度的QTc延長，3、7％的病人QTc>500ms。
3、1、2卡博替尼(Cabozantinib)其對ret的親和力比凡德他尼更強，而且能有效地抑制VEGFR-2和MET基因的表達。
對進展期MTC的Ⅲ期臨床試驗中(EXAM)。對330例轉移性MTC病人隨機接受卡博替尼(219例)或安慰劑(111例)處理，每12周進行腫瘤評估，直至確定腫瘤發展或毒性不能耐受為止。結果顯示，卡博替尼組病人的PFS達11、2個月，而安慰劑對照組只有4、0個月，卡博替尼組與安慰劑對照組相比延長了7個月。
MTC進展的比例分別為卡博替尼組20％，安慰劑組60％。在開始治療12周後卡博替尼組病人血清降鈣素水平相對於基線值降低45％，而安慰劑組反而升高了57％(P<0、001)，這說明了安慰劑組病人腫瘤進展，但對於總存活率(overallsurvival，OS)的資料還沒有達到分析要求，已經收集到的資料顯示卡博替尼對OS的改善與安慰劑差異無統計學意義。
卡博替尼已於2012年由FDA批准用於治療不可手術切除的惡性區域性晚期MTC或轉移性MTC[18～21]。罕見的不良事件包括嚴重出血和胃腸道穿孔(3％)或瘻管(1％)，如發生須終止服藥;嚴重出血是應用卡博替尼的禁忌。卡博替尼相比凡德他尼在具有對MTC良好臨床療效的同時，不良反應相對溫和，未見QTc延長報道，病人耐受性更好。
3、1、3索拉非尼(Sorafenib)是惟一個能抑制raf激酶的VEGFR類抑制劑類藥物。通過能抑制c-Raf激酶及下游訊號傳導，阻礙MEK和ERK的磷酸化過程，降低pERK的水平，發揮抗細胞增殖的作用;還能抑制VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β等多種酪氨酸激酶的活性，發揮抗血管生成的作用。同時抑制eIF4E磷酸化過程，下調體內抗凋亡蛋白Mcl-1水平，有促細胞凋亡作用。
在一項Ⅱ期臨床試驗中，共有30例對放射碘性分化型甲狀腺癌(RR-DTC)病人入組，給予索拉非尼口服治療。根據實體瘤療效評估標準(responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST)，30例病人中有7例CT結果被觀察到部分緩解，持續時間為18～84周，53％的病人疾病穩定至少14～89周，95％病人甲狀腺球蛋白水平下降70％。
但索拉非尼對骨轉移病人效果較差。在Ⅲ期的臨床試驗中，有417例病人入組(索拉非尼組207例，安慰劑組210例)，其中，索拉非尼組中位PFS長達10、8個月，安慰劑組只有5、8個月。
主要不良反應為手足綜合徵(76、3％)、腹瀉(68、6％)、皮疹(50、2％)、脫髮(67、1％)。大多數不良反應為1～2級，可通過減少藥物用量或停藥而得到緩解[26]。2014年FDA批准用於治療RR-DTC及進展期甲狀腺癌，其可以提高進展期甲狀腺癌病人的無進展存活期，但並不提高整體的存活期。
3、1、4樂伐替尼(Lenvatinib)主要作用於VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)，對VEGFR1/Flt-1作用稍弱。
樂伐替尼治療晚期進展及RR-DTC的Ⅲ期臨床試驗(SELECT)結果示，與安慰劑組相比樂伐替尼可顯著延長RR-DTC病人的PFS(18、3個月vs、3、6個月)。並且，在樂伐替尼使用組中出現完全緩解(CR)4例(4％)，PR165例(63、2％)，而安慰劑組相應例數為0及2(1、5％)。
另一項研究表明，64例轉移性，放射性碘難治性分化型甲狀腺癌病人進入研究，第一組35例，接受了一線藥物索拉非尼治療，PFS為7、4個月;第二組25例中17例病人索拉非尼治療失敗，這部分病人繼續接受樂伐替尼等二線藥物治療，其PFS延長至11、4個月。
因此，儘管這些藥物作用機制類似，其他的靶向藥物可以作為索拉非尼治療失敗後有效的補救措施。2015年FDA批准樂伐替尼用於治療轉移性甲狀腺癌及RR-DTC。
3、2臨床試驗中的甲狀腺癌靶向治療藥物目前許多商用靶向治療藥物正在進行臨床實驗。部分藥物已經用於腎癌、非小細胞肺癌及胃腸道間質瘤，但在甲狀腺癌應用上正在進行臨床試驗。其臨床研究進展如表2所示。另外最值得期待的是BRAFV600E特異性的抑制劑維莫非尼及ras特異性抑制劑替吡法尼，但這兩個藥物剛剛完成I期的臨床試驗。
3、2、2維莫非尼(Vemurafenib)可抑制BRAFV600E，C-Raf，和野生型BRAF。BRAFV600E突變與甲狀腺癌的侵襲能力相關，2013年，I期的臨床試驗中，3例轉移性PTC並伴有BRAFV600E突變的病人。
使用維莫非尼治療，8周後根據RECIST進行評估，其中1例病人肺部病灶證實部分緩解，PFS為11、7個月;另外是2例病人的病情穩定，無進展存活期分別為11、4個月及13、2個月。該藥的Ⅱ期臨床試驗值得期待[10]。目前FDA批准治療晚期(轉移性)或不可切除的黑色素瘤。
3、2、3替吡法尼(Tipifarnib)特異性farnesyltransferase(FTase)抑制劑，作用於H-ras或N-ras突變細胞，具有最顯著的抗增殖作用效果。聯合應用索拉非尼時可同時抑制B-Raf、ret、VEGF、H-ras、N-ras。
從各靶點同時抑制Ras/Raf/MAPKkinase/ERK和ret訊號傳到通路，2015年I期的臨床試驗結果，35例甲狀腺癌病人索拉非尼聯合替吡法尼治療，其中DTC22例，PR4、5％SD6月;MTC13例，PR38％SD6月;PFS為18個月。
3、3NCCN甲狀腺癌指南中小分子激酶抑制劑的治療推薦NCCN指南2014V2版為小分子激酶抑制劑的治療提出了以下4點原則：
(1)口服的小分子激酶抑制劑可用於不可切除的區域性復發病灶或轉移性MTC，和放射性碘難治的分化型甲狀腺癌。
(2)對考慮使用小分子激酶抑制劑的病人需要考慮以下3個方面：
①小分子激酶抑制劑與病人的PFS相關，而非治癒率;
②小分子激酶抑制劑的已知的副反應可能會嚴重影響到病人的生活質量;
③每例病人MTC和DTC進展的自然病程不同，從幾個月到幾年不等。
(3)疾病的進展速度是治療必須考慮的因素;對於無症狀、進展緩慢的病人可能不適合使用小分子激酶抑制劑，尤其當出現嚴重副反應的時候;對於進展迅速的病人即便出現併發症，病人仍可能從中獲益。
(4)小分子激酶抑制劑的劑量和副反應必須進行優化管理，需要綜合考慮面板、血壓、胃腸道的副反應，及時調整劑量。
對於不可切除的區域性復發病灶、碘難治性分化型甲狀腺癌病人，尤其是侵襲到重要器官並且不能進行外照射治療者，可選用小分子激酶抑制劑治療。首選索拉非尼，無效者可嘗試使用阿西替尼，帕唑帕尼，舒尼替尼或凡德他尼進行臨床試驗，推薦級別2A。
對於有症狀的復發或轉移性髓樣癌推薦使用凡德他尼或卡博替尼，在不適合使用前兩種藥物的情況下推薦使用索拉非尼或舒尼替尼。
4、結語
隨著臨床試驗的開展，對甲狀腺癌的分子靶向治療藥物逐步為FDA批准，正式應用於臨床。近年來，甲狀腺癌的靶向治療從抑制腫瘤新生的血管，逐步轉向對甲狀腺癌特異性基因突變及聯合藥物治療，其結果令人鼓舞。分子靶向藥物具有的特異性強、療效可靠、損傷較小等諸多優點，在甲狀腺癌的治療中有著巨大的潛力和廣闊的前景。
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