複發性流產多指 20 孕周前連續發生 3 次或 3 次以上的自然流產，排除異位妊娠、葡萄胎和其他生化妊娠。
為了確定複發性流產的評估是否恰當，美國生殖醫學會(ASRM)表示，妊娠應定義為超聲和組織病理學檢查支援的臨床意義上的妊娠，隨著妊娠早期和中期流產的發生，臨床評估應當提前。
複發性流產可以考慮為兩種情況：首次複發性流產和再次複發性流產。首次複發性流產指的是從未生育的多次流產患者，再次複發性流產是指已經生育的多次流產患者。
臨床上認為，流產在所有妊娠中的發生率約為 15％-25％。如果潛伏期的流產也包含在內，比例大約在 57％。據評估，連續經歷兩次流產的女性不足 5％，只有 1％ 的女性會經歷 3 次或者更多次。流產的發生率隨著妊娠女性年齡的增加而增加，例如小於 35 歲的女性頭 3 個月自發流產的機率只有 9％-12％，一旦上升到 40 歲或者超過 40 歲，流產的機率增加到 50％。
複發性流產的影響因素包括遺傳、年齡、抗磷脂抗體綜合徵、子宮異常、血栓形成傾向、激素和代謝障礙、感染、自體免疫、精液分析引數和生活方式等。通過一項全面的評估，複發性流產的患者中能夠識別的病因僅佔 50％。這篇文章主要講述了與複發性流產相關的幾大病因和基本治療策略。
病因
⑴解剖學因素
先天性和獲得性子宮異常在複發性流產的患者中佔 10％-15％，而在所有的育齡期女性中只佔 7％。在對複發性流產患者的評估中，子宮的評估是非常重要的部分，包含子宮輸卵管造影(HSG)、聲波記錄下生理鹽水灌注 (SIS)、三維超聲、診斷性質的宮腔鏡檢查、或者核磁共振成像 (MRI)。
先天性的子宮異常與妊娠中期的流產和其他產科併發症息息相關，例如早產、胎先露異常、高剖腹產率。儘管子宮異常在妊娠頭三個月流產中的作用飽受爭議，但是複發性流產評估中對宮腔的評估還是被普遍接受的。苗勒管發育異常包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔和弧形子宮等。回顧幾項研究發現，一般育齡女性中先天性子宮異常佔 4.3％，在複發性流產患者中所佔的比例是 12.6％。
臨床上，獲得性子宮異常在複發性流產中的情況也是存在爭論的，例如宮腔粘連、息肉、妊娠產物滯留、子宮肌瘤等。由於位置的因素、子宮內膜的易感性下降或退化等導致細胞因子產物的增加，黏膜下子宮肌瘤可能會阻礙受精卵著床。由於胚胎髮育需要足夠的空間和子宮內膜支援，宮腔粘連可能會增加流產的機率。
子宮內膜息肉如何影響著床在生理學上很難解釋。一些非隨機對照試驗提示，手術摘除息肉降低了以後流產的發生率，然而，普遍共識是宮腔鏡手術後應當考慮它自身對以後生育、流產和妊娠結局的潛在影響。
對子宮評估可以選擇子宮輸卵管造影、聲波記錄下生理鹽水灌注、三維超聲、診斷性宮腔鏡檢查和核磁共振成像等。根據醫院的裝置條件和患者個人條件來選擇不同的檢查。診斷性宮腔鏡檢查是宮腔檢查的金標準，但是相比於子宮輸卵管造影和聲波記錄下生理鹽水灌注，宮腔鏡檢查為侵入性檢查。聲波記錄下生理鹽水灌注對多數患者來說是可以接受的，大多數醫院也可以提供，它可以看到卵巢和子宮內壁的病變，而且沒有輻射干擾。
如果複發性流產患者 HSG、SIS 和宮腔鏡檢查結果都是正常的話，那麼對子宮的檢查可以到此為止了。
但是，如果懷疑是先天性子宮異常，那麼其他的影像學檢查還是必要的。三維超聲和 MRI 可以通過更全面的視角區分一些解剖異常，尤其是縱隔子宮和雙角子宮。假如檢查子宮異常的話，必須要考慮評估腎功能系統，因為一直以來腎臟異常和子宮異常通常是聯絡在一起的。
⑵抗磷脂抗體綜合徵(APS)
APS 和複發性流產有關。最普遍的檢查是檢測狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體及β2 糖蛋白 1 抗體。
實驗室標準：
①血漿中狼瘡抗凝因子陽性;
②血清或血漿中抗心磷脂抗體(IgG 或 IgM)中度以上水平;
③β2 糖蛋白 1 抗體陽性。以上 3 項化驗間隔 6 周至少重複 2 次。這些抗體對滋養層的發育有害，包括抑制絨毛細胞滋養層的分化，入侵蛻膜細胞滋養層，引發合體滋養細胞凋亡，啟動孕婦合體滋養層細胞表面的炎症路徑等。
抗磷脂抗體的識別與複發性流產患者隨後的治療存在爭議。抗磷脂抗體在不同的患者中是多種多樣的，因此結果也在變化。除了狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體、β2 糖蛋白 1 抗體和抗磷脂醯絲氨酸抗體之外，臨床上對抗磷脂抗體檢測試驗都不夠標準，常規的篩選也不能保證其準確性。
國際共識宣告對幾種臨床事件提出建議，認為以下情況應該測試抗磷脂抗體。包括：
①1 次或多次確診的血栓，包括靜脈、動脈和小的血管的血栓;
②妊娠併發症包括：
1 次或以上 10 孕周後不能解釋的流產，超聲檢查或直接檢查胎兒形態學正常;
1 次或 1 次以上的 34 孕周內形態學正常的胎兒早產，由於子癇、重度子癇前期或胎盤功能不全所致;
3 次或 3 次以上 10 孕周內不能解釋的連續自發性流產，孕婦解剖學異常和激素水平異常除外，父母染色體異常因素也除外。
APS 的治療：妊娠測試陽性，早期開始使用低劑量的阿司匹林(通常 81 mg/d 口服)和肝素(通常 5000 單位每 2 天皮下注射)。大量證據表明聯合用藥嬰兒出生率 為 74.3％，相比於阿司匹林單獨用藥，嬰兒出生率只有 42.9％。強的鬆沒有改善妊娠結局，反而和妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病的增加有關。
多項大量隨機試驗檢測肝素和或阿司匹林治療複發性流產患者並沒有嚴格符合標準，研究結果提示臨床結局沒有差異。因此，治療 APS 時，肝素和阿司匹林的使用應當只限於提供給滿足臨床和實驗室雙重標準的女性。
⑶甲狀腺功能
甲狀腺功能紊亂與產科併發症相關。孕婦甲狀腺功能明顯低下(TSH 上升且 T4 下降)且未經治療與眾多產科併發症有關，包括流產、早產、低出生體重兒和妊娠期高血壓等。亞臨床甲減(血清 TSH 上升但遊離 T4 水平正常)和早產有關，增加分娩難度和入住重症監護病房的機率。
一些研究發現，有自體免疫疾病但甲狀腺機能正常的患者(甲狀腺抗體陽性，TSH 和 T4 都在正常水平)發生流產和複發性流產的機率更大。孕婦的甲狀腺功能亢進的不充分治療與早產、宮內生長受限、子癇 前期、充血性心力衰竭和胎兒死亡有關，但和特異性的複發性流產無關。
妊娠前並不建議對健康女性甲狀腺功能不全進行普遍篩查。然而那些有甲狀腺功能不全高危險因素的患者可以考慮對此進行檢查，包括有流產史的女性。複發性流產患者的檢查包括 TSH 和甲狀腺過氧化物酶抗體。一項前瞻性隨機研究發現，妊娠頭三個月 TSH 水平超過 2.5 mIU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體陰性的女性妊娠併發症發生率更高。
內分泌協會 2012 實踐指南就“妊娠期和產後期甲狀腺功能不全的管理”取得共識，具體建議如下：
①不管是妊娠前還是新發妊娠，當存在甲狀腺功能不全危險因素時都應該檢查;
②如果產前診斷 TSH 水平超過 2.5 mIU/mL，必須重複檢查並確認;
③給予 T4 替代物治療使孕前 TSH 水平小於 2.5 mIU/mL;
④如果 TSH 在 2.0-10.0 mIU/mL 之間，推薦 T4 開始劑量在 50mcg/d 或者更多;
⑤不推薦使用 T3 替代物;
⑥每 4-6 周監測 TSH 水平，根據具體情況調整劑量;
⑦如果患者孕前服用左旋甲狀腺素，那麼替代物劑量增加 30％;
⑧多數患者產後恢復到孕前 T4 替代物的劑量。
⑷其他情況
較難控制的糖尿病與流產有關。高水平的糖化血紅蛋白(尤其是超過 8％)使流產和先天畸形的危險增加。較難控制的糖尿病患者危險增加的因素包括高糖血癥、孕婦血管疾病、可能的免疫因素。控制較好的糖尿病與流產增加無關。
泌乳素水平的上升(高泌乳素血癥)與流產的增加有關。泌乳素可以改變下丘腦 - 垂體 - 卵巢軸，干擾卵泡形成和卵母細胞成熟，影響黃體期著床。一項隨機研究使用多巴胺激動劑(溴隱亭)來糾正複發性流產患者孕前泌乳素水平，改善妊娠結局，實驗組嬰兒出生率 85.7％(對照組 52.4％)。
黃體期孕酮是受精卵著床和早期妊娠發育的必要條件。卵巢孕酮不足可能影響妊娠的早期成功率。黃體期縮短和既往流產有關。但是組織學檢查和生化檢查診斷不可靠，也不推薦常規黃體期內膜活檢。
血清孕酮濃度不能反映子宮內膜組織的孕酮水平，也不能預測妊娠結局。和外源性孕酮有關的孕酮補充物沒有降低散發流產的危險。然而在 3 次或 3 次以上連續流產的患者中，經驗上給予孕酮治療是有所幫助的。孕酮補充物多種多樣，但一般而言，肌肉注射和陰道填塞是最常見的方式。口服孕酮對增加子宮孕酮水平無效。推薦在不同時期給予不同孕酮補充物。一般來說，在排卵後的黃體期，妊娠測試陽性後開始使用孕酮。
⑸遺傳性血栓形成傾向
胎盤上螺旋動脈血栓可能影響血液灌注，導致後期胎兒流產、宮內生長受限、胎盤早剝、子癇前期等。遺傳性血栓形成傾向包含如 factor V Leiden 基因突變和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因表達異常，蛋白 S、蛋白 C 和抗凝血酶缺乏可能導致血栓傾向影響胎盤的發育和功能，增加後期流產的機率，和頭三個月復發流產無關。當前並不推薦複發性流產患者進行常規檢查遺傳性血栓形成檢查。
⑹感染
陰道和宮頸分泌物的培養中經常發現一些病原體，與散發流產有關。其中包括人支原體、解脲支原體、風疹病毒、鉅細胞病毒、皰疹病毒和其他病毒等。目前尚未證明具體的病原體會導致複發性流產，不推薦對複發性流產患者常規行感染抗原檢查。不支援對無症狀的複發性流產患者經驗性使用抗生素。
⑺男性因素
部分研究發現複發性流產中可能存在一些精子形態學異常。研究顯示非整倍體精子和 DNA 斷裂和複發性流產有關，但並非決定性的強相關關係。一項簡單的隨機對照實驗提示男性伴侶曲張精索靜脈切除術後，可以改善複發性流產患者隨後的嬰兒出生率。對複發性流產夫妻不推薦進行常規精液測試。
⑻同種免疫因素
研究調查複發性流產與人類白細胞抗原型別，胚胎毒性因素，HLA-G 的多型性，蛻膜細胞因子譜和天然殺傷細胞(NK 細胞)有關。針對這些因素進行免疫調節治療，尚未證明有效。
⑼環境和精神心理因素
環境暴露與散發流產有關，比如菸草、咖啡、酒精等。因此，考慮懷孕的夫妻儘量減少與之接觸的頻率，尤其是有流產史的女性。儘管暴露在吸菸的環境下並未明確與複發性流產的相關關係，但其的確不利於滋養層細胞的功能，增加散發流產和其他產科併發症的風險。
其他暴露因素包括酒精(3-5 次 / 周)、可卡因 、咖啡(3 杯 / 天)等。已經證實這些因素可增加流產風險。肥胖和產科併發症有關，包括流產。肥胖是一項重要的危險因素，因為與正常體重的女性相比，它不僅和整倍體流產有關，而且在複發性流產患者中存在更高的復發風險。
情緒穩定對治療複發性流產格外有幫助，患者對治療心理需求的意識十分重要。流產後的悲痛和失落感可能會影響下次妊娠的成功率。
⑽基因異常
夫妻染色體組型辨識出染色體重排，流產的風險較大。因夫妻染色體平衡易位發生複發性流產的概率是 3％-4％。最常見的異位是染色體相互易位和羅伯遜易位，2 條染色體發生斷裂後，交換無著絲粒片段稱為相互易位。羅伯遜易位是相互易位的一種特殊形式，是指 2 條近端著絲粒染色體在著絲粒或其附近斷裂後融合成為 1 條染色體，其可分為非同源染色體易位和同源染色體易位。
相互易位若僅有位置改變，而無可見的染色體片段增減，稱為平衡易位。因平衡易位攜帶者有一套完整的遺傳物質，故其表型正常，但生殖細胞在減數分裂過程中由於同源染色體的特殊配對及分離，形成正常配子和帶有相互易位染色體的配子，染色體部分重複或缺失，即遺傳物質不平衡，進而可造成早期流產、宮內死胎或生育染色體異常後代。
治療
⑴先兆流產的治療
閉經<40 天，子宮大小符合孕周的先兆流產，可先保胎，臥床、禁止性生活，使用鎮靜、止血和安定藥物。
對黃體功能不全者，應根據血孕酮及血 β-HCG 指標調整黃體酮用量，開始為 20-40 mg，肌注，1 次 / 日，HCG 為 1000-2000 U，肌注，隔日 1 次。治療期間觀察陰道出血量，對孕酮和 β-HCG 進行監測，B 超檢查胚胎情況。
低分子肝素(LMWH)單獨用藥或聯合阿司匹林是目前治療血栓前狀態的主要方法。低分子肝素 5000 IU，2 次 / 日，診斷妊娠即可用藥，待凝血纖溶指標恢復正常即可停藥。阿司匹林 50 mg，治療維持整個孕期。
⑵子宮內膜異形態學異常的治療
孕前使用促排卵藥物，排卵後加以孕激素。早孕時，應用孕激素和 HCG ，一般應用 10-12 周、縱隔、內膜息肉、纖維化、粘連等，採用宮腔鏡加以切除分離。
⑶宮頸機能不全的治療
妊娠前使用宮頸內口鬆弛矯正術、預防性環扎術或腹腔鏡下行環扎術。
妊娠期則使用治療性環扎術。於妊娠 14-24 周，陰道超聲檢查宮頸長度≤ 2.5 cm，或在 1.5 cm 以下，發現宮頸縮短環扎越早效果越好。遇到胎膜早破者應衡量早產與感染之間的利弊，個體化治療。如發生在 22 周前，應及時拆線，22-31 周間可促胎兒肺成熟後再拆線。一般情況下 36 周可拆除縫線。
儘管處理上存在爭議，但多數學者認為臨床情況下行環扎術是有必要的，手術可預防早產。若有 3 次以上早產或晚期流產，最好在妊娠 11-13 周行環扎術，若前次在孕 16-36 周分娩，且陰道超聲示宮頸管長度≤2.5cm 時，環扎術應在 14-24 周進行。若反覆晚期自然流產者，前次妊娠有環扎術史，此次應考慮經腹腔鏡環扎術。
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