一、定義
1、自然流產：通常是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出。妊娠不足28周，胎兒體重不足1000g；發生率為10－15％。有文獻報道為15－20％。
2、複發性流產：指自然流產連續發生3次或3次以上者。（近年傾向於2次及以上）。
二、複發性流產的臨床分類
根據病因和發病機制,複發性流產有七種因素，可分為非免疫類和免疫類兩種型別。
1、遺傳學因素：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常所致流產，占人類自然流產中的大多數。
2、解剖學因素：指子宮發育及解剖學異常所致流產,包括先天性畸形、子宮肌瘤和宮腔粘連等。
3、內分泌因素：主要包括甲狀腺疾病、糖尿病、多囊卵巢綜合徵和黃體功能不全免疫學因素：自體免疫和同種免疫功能失調均可引起重複性流產。
4、複發性流產相關的免疫學因素，包括經典的自體免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合徵；同種免疫功能失調包括母體細胞毒性抗體、母親缺乏封閉抗體和自然殺傷細胞功能紊亂等感染因素:陰道宮頸感染引起早期流產罕見，細菌性陰道病增加流產風險。懷疑生殖道支原體感染的婦女，經驗性抗生素治療優於複雜的細菌培養和多種抗生素治療。
5、環境因素：吸菸、飲酒和引用濃咖啡是引起流產的主要環境因素。
6、遺傳性易栓症：凝血因子基因突變引起的遺傳性易栓症是引起復發性流產的重要原因，但有許多存在凝血因子基因突變婦女的生育史正常，因此，難以確定哪些婦女應該進行易栓症的篩查。（曾發生妊娠8周後或胎心出現後流產，原因不明的複發性流產婦女應進行篩查）原因不明的複發性流產：通過全面和系統檢查後，仍有一半以上的無原因可循，其中多數再次妊娠結局良好。（外源性的孕酮或小劑量阿司匹林治療原因不明的複發性流產無重要臨床價值）
三、複發性自然流產的免疫機制
從免疫學角度來講，妊娠猶如同種異體移植,胚胎與母體之間存在複雜而特殊的免疫學關係。大量研究表明：胎盤分泌的抑制因子及保護抗體、外周免疫無反應性、滋養層獨特的主要組織相容性複合體(MHC)表達,補體調節蛋白的表達、母胎介面複雜的激素網路和細胞因子網路的調節作用等因素參與了這一複雜精密的免疫調控。這種關係使胚胎不被排斥，妊娠得以維持。若母兒雙方免疫平衡被打破，則引起母體對胎兒的排斥發生流產。
四：免疫性複發性流產
1、抗磷脂抗體：幾乎所有系統性紅斑狼瘡發生的胎兒死亡均與抗磷脂抗體有關，它是預測胎兒宮內窘迫或死亡最敏感的指標。儘管複發性流產中，抗磷脂綜合徵較少見（3-5％），但一經發現應積極治療。LAC和ACL的檢測結果極少發生重疊，價格也比較便宜，是所有複發性流產的婦女常規檢測指標。
2、抗核抗體(ANA)和抗甲狀腺抗體：多數複發性流產婦女的ANA和抗甲狀腺抗體濃度升高，但意義不明，兩者檢測均無預後價值和有效的治療方法。
3、抗子宮內膜抗體：結合CA125升高，子宮內膜異位症診斷率75％以上。
4、抗卵巢抗體。
五、自身免疫性複發性流產診斷標準
主要依靠實驗室檢查。實驗室標準有2項：抗凝狼瘡因子(LAC)、抗心磷脂抗體(ACL)。如果以上檢查結果異常，應間隔6周，至少重複2次，以驗證試驗結果。
抗磷脂綜合徵，是一種自體免疫功能失調，具有特異性臨床和生化變化的臨床疾病，臨床診斷標準包括血栓栓塞性疾病（動脈、靜脈、小血管）和流產（妊娠10周以內≥3次、妊娠10周以後的死胎、≤34周前的嚴重子癇前期或胎盤功能不全相關的早產）。與多數重複性流產婦女不同，抗磷脂綜合徵引起的流產中，約1/3-3/4為死胎（妊娠10周後）。胎兒死亡與胎兒生長遲緩、羊水過少和胎盤功能不全引起的缺血相關。研究證據顯示，抗磷脂抗體主要引起血小板（促進黏附）和血管內皮（前列腺素/血栓素在此處代謝的變化引起血管收縮）功能異常和促進血栓形成。血液中抗磷脂抗體也與滋養細胞和內皮細胞表面（連線素）抗血栓性磷脂結合蛋白水平降低相關。病情嚴重患者，子宮螺旋動脈病變和胎盤梗塞十分常見。胎盤血栓栓塞形成是抗磷脂綜合徵婦女發生晚期流產的重要機制，但卻難以解釋早期妊娠（10周前）發生的流產，因此時母體動脈與絨毛聯絡已經建立。
六、自身免疫型複發性流產的治療
抗磷脂綜合徵的治療，包括抗血小板藥物（阿司匹林）、抗凝藥物（肝素）和免疫抑制劑（強的鬆和免疫球蛋白）。研究發現，肝素療效優於阿司匹林，而阿司匹林與肝素合用優於二者單獨使用。聯合方案包括計劃妊娠時開始服用阿司匹林（75-85mg/d），確立妊娠後，開始給予未分溜肝素治療（5000-10000U，皮下注射，2次/天）。但以上治療並不能完全消除妊娠併發症（早產、胎膜早破、宮內發育遲緩、胎兒死亡、子癇前期和胎盤早剝），此外，還可引起胃出血和骨質疏鬆症。
自身抗體導致的流產為免疫高反應型，採用小劑量、短療程、個體化免疫抑制和抗凝療法，具體用法如下。
1、 免疫抑制療法：採用小劑量潑尼鬆（5mg/d）
（1）用藥指徵：抗磷脂抗體持續陽性或呈中、高水平；
（2）用藥時間：自確定妊娠開始；
（3）療程：長短根據抗磷脂抗體水平變化：頻繁出現陽性或持續陽性者用藥至妊娠結束；用藥期間抗體水平轉陰1-2個月可考慮停藥。
合併系統性紅斑狼瘡(SLE)者,潑尼鬆用藥劑量及用法根據SLE治療方案。
2、 抗凝療法：採用小劑量阿司匹林和(或)低分子肝素
（1）阿司匹林指徵：適用於血小板啟用狀態者：血小板聚集試驗和(或)α2顆粒膜蛋白(GMP2140)水平增高；用藥時間：從確定妊娠開始至產前3d；劑量：藥物起始劑量為25mg/d，後繼用量根據控制血小板聚集試驗在35％-75％/ml之間所需要的劑量調節，一般用量在25-75mg/d之間。
（2）低分子肝素指徵：適用於D2二聚體水平≥1.0μg/ml的高凝狀態者用藥時間：從確定妊娠開始至產前3d；妊娠期間密切檢測D2二聚體水平變化；劑量：起始劑量為5,000U/d，後繼劑量為根據D-二聚體水平維持在0.2-0.4μg/ml左右，進行劑量調整，一般用量為5,000U/d到每8h一次，皮下注射。
免疫性複發性流產同種免疫型：該型流產的診斷是排除性診斷，即排除染色體、解剖、內分泌、感染以及自身免疫等方面的病因，未能發現其他導致流產的原因,稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明覆發性流產，約佔免疫性不孕的2/3。目前被認為與孕期母體對胎兒父系抗原呈低識別和(或)低反應，以致無法產生足夠的保護性抗體或封閉抗體而胎兒遭排斥。
同種免疫性複發性流產診斷標準連續3次或3次以上流產史，而無活產、死產、死胎史；常規病因篩查均未發現染色體和解剖異常，也無感染、內分泌及自身免疫性疾病。
同種免疫性複發性流產實驗室檢查人類白細胞抗原(HLA)：
夫婦HLA相容性增大，即夫婦共享2-3個組織相容性抗原,導致母體對胎兒抗原呈低識別、低反應，無法產生足夠的保護性抗體或封閉性抗體，而使胎兒遭受免疫打擊流產。
封閉抗體(BA)：
在正常孕婦的血清中，存在一種抗配偶淋巴細胞的特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細胞反應（MLR），封閉母體淋巴細胞對培養的滋養層的細胞毒作用，防止輔助T細胞識別胎兒抗原的抑制物，並可阻止母親免疫系統對胚胎的攻擊。故稱其為封閉抗體（blocking?antibodies，BA）。
目前發現的封閉抗體主要有以下幾種：
1、抗溫B細胞抗體：為抗胎兒B淋巴細胞表面HLA－D/DR抗體；
2、抗冷B細胞抗體：系非HLA冷B抗體；
3、抗特異性抗體：對母體輔助T細胞表面HLA－D/DR受體的基因抗體。
4、抗TLX抗體：是對絨毛及淋巴細胞共同抗原的抗體，可封閉混合淋巴細胞反應；5、抗Fc受體的抗體：為封閉丈夫B淋巴細胞上Fc受體的非細胞障礙性抗體；6、抗父體的補體依賴性抗體（APCA）。
封閉抗體的可能作用機制：
體外研究顯示妊娠時母體可產生致敏T細胞，它能破壞胚細胞。但致敏T細胞的殺傷功能可被特異性抗體所抑制，然而習慣性流產的婦女80％-90％測不到這種特異性的封閉抗體，體記憶體在未被抑制的細胞毒細胞。這些細胞可直接作用於胚胎，或通過釋放炎性介質間接損害胎兒或胎盤，而導致流產。
免疫效應細胞：目前研究最多的是T細胞和NK細胞。
同種免疫型複發性流產的治療採用小劑量淋巴細胞主動免疫療法療程：從孕前開始,孕前主動免疫3次為一個療程,孕後再主動免疫一個療程；注射方法：淋巴細胞總數20-30×10?6,皮下注射,間隔3周；懷孕時機：第一療程結束後,鼓勵患者在3個月內妊娠,如獲妊娠則再進行1個療程。如未妊娠則在排除不育症的情況下,重新進行1個療程免疫。
淋巴細胞主動免疫療法可能的作用機理：
用特異性抗原作為致敏原，通過致敏反應促使患者產生個體特異性因子，提高患者的免疫反應性，防止了胚胎或胎兒父系抗原被母體免疫系統識別和殺傷。
尚無對母體及後代有明顯副作用的報道。我們觀察到免疫療法的後代出生體重、出生後生長髮育和智力,與正常對照組子代無差異,證實免疫療法是安全、有效的。
同種免疫型合併自身免疫性複發性流產的治療同種免疫型患者應該檢測是否有血小板啟用狀態及高凝狀態，如有，則應在主動免疫基礎上聯合抗凝治療方案，阿司匹林和(或)低分子肝素。
具體方案：
1、同種免疫型不伴有血小板聚集性增高和高凝狀態:應用主動免疫。
2、同種免疫型伴有血小板聚集性增高:應用主動免疫和阿司匹林。
3、同種免疫型伴有高凝狀態:應用主動免疫和低分子肝素。
4、同種免疫型伴有血小板聚集性增高和高凝狀態:應用主動免疫、阿司匹林和低分子肝素。
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