毫無疑問，強迫障礙（OCD） 是致殘性最高的精神疾病之一，可導致顯著的社會職業損害及生活質量下降。在很多情況下，“常規”或“一線”治療的療效並不理想；然而，真正意義上的“難治性OCD”可能低於預期。本文簡要介紹了難治性OCD的生物學治療策略，旨在提供臨床指導。
“難治性”的定義
一個基本的問題在於，如何定義“難治性”。治療轉歸通常基於耶魯-布朗強迫量表（Y-BOCS）的減分進行評定，從OCD狀所花費的時間、精神痛苦、控制、對症狀的抵抗程度及日常干擾方面對強迫觀念和強迫行為進行評定。
然而，何謂應答（response）尚存爭議，通常是一個減分百分比，但即便真的出現瞭如此比例的減分，一些患者實際上仍存在顯著的症狀，“應答”名不副實。另一個指標是症狀緩解（remission），這一指標在OCD的治療中常常難以實現。一般認為，Y-BOCS得分<14< span="">是一個合理的緩解臨界值，而Y-BOCS得分＜12用作治療研究中“狀態良好”的指標，另有一些研究提出以10分作為臨界值。
然而，症狀指標並非一定與殘疾程度相關，針對殘疾的測量指標同樣應被納入OCD治療應答的考量之中。一種通用的殘疾量表，如席漢殘疾量表（SDS）足以用作巨集觀把握的工具；但出於全盤治療的目的，人們仍需針對患者的社會心理殘疾程度進行更為微妙的探討。
單藥治療
關於OCD的一線生物學治療選擇，目前幾無爭議：SSRIs類藥物在療效和耐受性方面均有良好的記錄，包括氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭及艾司西酞普蘭。例如，與安慰劑相比，艾司西酞普蘭20mg組起效更快，其療效也優於10mg組。
針對OCD症狀，SSRIs呈現緩慢、累積的起效模式，相比於安慰劑的症狀改善可從啟動治療後1-2周開始呈現，並在至少24周的時間內持續增加。治療早期焦慮的一過性加重在SRIs治療OCD的急性期研究中很少出現。由於臨床收益可能需要一些時間進行累積，因而一項“合理”的OCD臨床研究應持續12周。尚無充分證據提示，哪種SSRIs治療OCD療效及耐受性最好。
總體而言，治療強迫時所需要的SSRIs劑量應高於治療抑鬱時。目前的爭論在於，文獻中關於所需抗抑鬱藥絕對劑量的說法並不一致；並且在某些情況下，維持常規劑量的抗抑鬱藥治療最終也可以奏效，而醫生可能過早採取激進的加量方案。但可以肯定的是，如果低劑量的SSRIs效果欠佳，加量並監測療效和耐受性是明智的選擇。
基於臨床試驗證據，SSRIs治療OCD時可以加到以下劑量：艾司西酞普蘭：60mg；氟西汀：120mg；帕羅西汀：100mg；舍曲林：400mg。近期的一項薈萃分析顯示，高劑量的SSRIs治療OCD療效確實更好，但也在一定程度上犧牲了耐受性。雖然更高劑量可能會為一些人帶來額外的收益，但在超量應用的背景下，醫生務必謹慎行事，以儘可能避免出現危險副作用；鑑於近年來人們對於高劑量西酞普蘭潛在心臟風險的關注，使用高劑量的上述任何藥物時，檢查心電圖 （ECG）都是權益之計。
若高劑量SSRIs治療失敗，臨床醫生將面臨如下困境：換用另一種藥物，還是繼續增加劑量？任何一種選擇都兼具利弊，但一般的原則是：
若患者的確從初始藥物治療中獲得了一些看得到摸得著的收益，應傾向於選擇增加劑量；
若初始藥物治療無獲益或獲益微乎其微，此時換藥是明智之舉。然而，也有一些患者在數月後方可出現治療應答。
臨床工作中，醫生常選擇換用另外一種SSRI藥物，此舉在一部分患者中效果良好；然而，哪些患者傾向於對哪種藥物應答，相關研究證據仍很少。
抑鬱症治療過程中的一種常見情況是，一些嚴重抑鬱或對SSRIs無顯著應答的患者換用了SNRIs。但在OCD治療領域，該手段的支援證據很少。例如有研究顯示，帕羅西汀60mg治療後效果欠佳，換用文拉法辛300mg也無顯著獲益。雖然如此，如果抑鬱是OCD突出的共病特徵，那麼SNRIs也不失為一種合理的選擇。然而需要注意的是，高劑量SNRIs可能造成腎上腺素能副作用，停用也可能引發一些問題，尤其是文拉法辛。
證據一致顯示，氯丙咪嗪可有效治療OCD。氯米帕明與其他三環類藥物的區別在於，儘管同時具有NE能作用，但該藥對5-HT再攝取的抑制作用更強。隨機對照研究已證實這種三環類抗抑鬱藥在OCD治療的作用，但治療所需劑量（達300毫克）可造成令患者難以耐受的副作用，如抗膽鹼能及鎮靜效應，所以需要監測血藥水平及心電圖。
一些證據表明，氯米帕明治療OCD的療效優於SSRIs，但頭對頭研究較少。需要指出的是，氯丙咪嗪相關的副作用是如此地顯著，以至於很難實現真正意義上的盲法設計。大多數指南建議：在嘗試兩種SSRIs高劑量治療無效後，再試用氯米帕明治療，原因很大程度上在於其耐受性不佳的事實。靜脈注射氯丙咪嗪的治療方式曾風靡某些治療中心：此舉避免了首過代謝，顯然可能為一部分患者帶來特別的收益；然而，成本妨礙了其在常規臨床實踐中的使用。
儘管有一些醫生宣稱，他們會將傳統單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）作為OCD的治療選擇，並報告了某些患者使用此類藥物後的巨大治療收益；然而，MAOIs治療OCD的地位並未被確立。機制新穎的抗抑鬱藥在OCD治療中是否佔有一席之地，目前同樣不明瞭。個案報告及病例組報告稱，褪黑素M1/M2受體激動劑及5HT2受體拮抗劑阿戈美拉汀可有效治療OCD；該藥總體耐受性良好，對不能耐受SSRIs的患者而言可能是一種新的選擇。然而迄今為止，該藥治療OCD的最佳劑量尚未確定，也未獲得治療OCD的適應徵。據我們所知，多受體抗抑鬱藥沃替西汀尚未被用於OCD治療，但該藥針對5-HT轉運體的效應表明該藥可能具有治療潛力；與阿戈美拉汀一樣，沃替西汀並無OCD的適應徵，且該藥治療OCD的劑量尚未確定。
聯合用藥
許多OCD患者對一線，二線或三線單藥治療應答不充分，使得臨床醫生需要聯合其他藥物治療。聯合藥物治療時有一些總體注意事項，包括藥物相互作用，以及較單藥治療更為嚴重的副作用。然而，一些聯用策略具有合理的循證學基礎，且大部分是安全的。比較謹慎的做法是：一次聯用一種藥物，仔細監測療效及副作用，並在聯用另一種藥物之前停用任何無效的藥物。
就抗抑鬱藥而言，地位最為鞏固的聯用策略為一種SSRIs+氯丙咪嗪，儘管研究資料侷限於一些小型病例組或開放性研究，而來自隨機對照試驗的證據並不一致。作為這一組合中的SSRIs，氟西汀和西酞普蘭已在研究中得到驗證。使用這一聯合方案時，同樣建議監測氯米帕明的血藥濃度及進行常規的心電圖檢查；此外，這種組合也有引發5-HT綜合徵的風險。一種SSRI+另一種SSRI的組合也已被用於臨床實踐，但尚無有力的臨床試驗資料支援這種用法。
治療難治性OCD時，越來越常見的組合策略是一種SSRIs+一種非典型抗精神病藥。早期研究表明，匹莫齊特和氟哌啶醇聯用氟伏沙明對伴發抽動的OCD患者療效較好。近期一項針對隨機對照研究的薈萃分析表明，足夠研究支援SSRI聯用利培酮治療OCD，後者的劑量範圍為0.5-3.0 mg；至少在短期內，聯用阿立哌唑6-30mg同樣奏效，而聯用奧氮平（2.5-20 mg）及喹硫平（50-600mg）則無此效應。事實上，喹硫平的臨床應用相當廣泛，劑量範圍也較寬，具有抗焦慮、抗抑鬱及助眠作用。
當然，具體藥物的選擇應因人而異。例如，喹硫平對於失眠和廣泛性焦慮症狀固然有用，但對於嗜睡和體重增加的患者而言，阿立哌唑則是明智的選擇。由於藥物的確切劑量及療程尚未充分確立，故因人而異是必需的。
Fineberg等就難治性OCD的藥物治療進行了有益的回顧。他們的結論是：一些先前被認為可有效治療OCD的藥物，經過研究驗證均是無效的，包括聯用碳酸鋰、丁螺環酮、吲哚洛爾、地昔帕明、肌醇、舒馬曲坦及納曲酮。苯二氮?類藥物中，聯用氯硝西泮獲得了一些證據支援，機制可能是該藥的5-HT能效應。一項為期12周的安慰劑對照研究中，抗驚厥藥託吡酯對強迫行為具有一定療效，但對強迫觀念無顯著療效。在西酞普蘭40-80mg基礎上聯用米氮平僅在短期內顯示出獲益，機制可能是米氮平的鎮靜作用。兩項近期研究提示，5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（1-4mg/d）具有較好的療效及耐受性，相關藥物格拉司瓊（2mg/d）同樣具有潛力。
穀氨酸能神經系統也逐漸成為OCD治療的研究熱點。其中研究最多的是美金剛：在一項為期12周的試驗中，對SRI無應答的患者聯用美金剛5C20mg顯示出一定療效。該藥耐受性良好，無明顯不良反應。小型試驗中，利魯唑同樣顯示出潛力，但該藥導致胰腺炎的不良反應限制了該藥的應用。在暴露治療中，聯用D-環絲氨酸的臨床轉歸併不一致，甘氨酸在小型病例組研究中也帶來了收益，但該藥所引發的噁心及不愉快的味覺導致大量受試者從研究中脫落。
經顱磁刺激、精神外科手術和深部腦刺激
經顱磁刺激（TMS）常用於治療抑鬱症，但在OCD治療中的應用較為有限。最近的一項文獻回顧顯示，作用於前輔助運動區的頻率為1Hz的TMS，以及頻率為20Hz的深部TMS針對OCD的療效均令人振奮。顯然，人們仍需開展進一步的研究。
精神外科手術治療難治性OCD歷史悠久，但很難使用隨機對照試驗的方法進行評估。目前，伽瑪刀已在很大程度上取代了傳統的外科技術。近期一項隨機對照試驗中，研究者對8例嚴重OCD患者進行了伽馬刀內囊切開術。結果顯示，第12個月時，3名受試者產生了治療應答，定義為Y-BOCS分數減少35％，臨床總體印象-症狀改善（CGI-I）量表改善或顯著改善，還有兩人在隨訪54個月時進一步定義為應答者。另外，在4名起初接受偽治療，而後接受開放標籤精神外科手術治療的受試者中，有2人產生了應答。
作為一種針對許多疾病的新興干預措施，深部腦刺激（DBS）已成為外科手術“可逆性”的替代治療選擇。對於嚴重的難治性OCD患者而言，DBS在過去的15年已接受了多項研究的測試，包括至少8項開放標籤研究及6項RCTs，其中使用了包括內囊前肢、腹側內囊/腹側紋狀體等在內的多個解剖學靶點。儘管該治療方法可使50-60％的患者出現30-40％的改善，但對於個體患者而言，最佳化的靶點仍未被確立。鑑於目前證據越來越多但仍相對有限的事實，DBS被視為OCD的一種試驗性療法。除治療本身之外，治療效應的出現還有賴於耐心及刺激引數的優化，包括電壓、刺激頻率等，以及與包括認知行為治療（CBT）在內的心理治療的聯用。
結論
關於如何治療對一線治療無應答的OCD患者的研究證據較為缺乏。毋庸置疑的是，高劑量的SSRIs和氯丙咪嗪擁有良好的循證資料。聯用SSRIs證據有限，但有證據支援SSRI與氯米帕明聯用，此時需要監測氯米帕明血藥濃度及心電圖。雖然聯用某些特定非典型抗精神病藥具有循證學證據，並已經應用於臨床，但也並非對所有患者均有效，所以殘留症狀仍很常見；聯用此類藥物須權衡利弊。對於伴有大量廣泛性焦慮症狀的患者，氯硝西泮值得考慮。
其他增效策略方面，美金剛和昂丹司瓊似乎在某些情況下有效，且耐受性良好。TMS可能在OCD的治療中擁有一席之地，但關於哪些患者可能受益，以及以哪個位點作為治療靶點較為適宜，相關指導仍很少。如果上述所有治療方法加上專業的心理治療全部以失敗告終，可以在審慎的考慮後給予DBS，該療法可能為某些患者帶來顯著療效。伽馬刀精神外科手術治療也可能有益，但很多治療中心並不具備這一實力。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。