持續化療和維持治療
傳統的晚期NSCLC一線含鉑二聯方案化療的療程是4-6週期，治療結束後進入觀察隨訪期，直到疾病進展再開始二線治療，病人的中位PFS為4-6月。因此有人提出能否通過增加一線化療的療程提高治療療效，一些隨機III期臨床試驗比較了標準化療週期治療後觀察和延長化療週期數直到疾病進展的療效，結果發現延長化療週期數並不能使患者生存獲益。2009年報道的一項包括13項臨床研究3027例患者的meta分析提示延長化療的週期數，可使患者的PFS（HR：0.75；95％CI：0.69-0.81；P<0.00001< span="">）明顯延長，但是OS（HR：0.92；95％CI：0.86-0.99；P=0.03）沒有明顯延長，亞組分析顯示選擇包含第三代化療藥物的治療方案持續治療的患者PFS獲益更多，但是化療相關的毒副作用也明顯增加。河南省腫瘤醫院內科馬智勇
那麼，是否可以通過選擇在一線含鉑二聯方案化療後有效的患者中，選用毒性相對較小的細胞毒單藥治療來提高療效延長生存呢？這也是肺癌維持治療概念的首次提出。目前的維持治療研究主要包括原藥維持和換藥維持：原藥維持是隻在一線化療沒有出現進展的患者選用一個在一線治療中已經用過的藥物進行維持，從而避免聯合化療的毒副作用；換藥維持是指在維持治療階段選用一線治療中沒有用過的藥物進行維持，從而避免了交叉耐藥的出現。
原藥維持治療最符合維持治療的本意，開展的也比較早，主要選擇的維持治療藥物包括紫杉醇和吉西他濱，但是都沒有取得滿意的臨床治療結果。直到2012年ASCO 年會PARAMOUNT研究生存資料的釋出，第一個原藥維持治療能夠延長晚期NSCLC患者的生存時間才得到證實。這項研究入選了540例一線培美曲賽/順鉑方案化療4週期無進展的晚期非鱗癌NSCLC患者，隨機接受培美曲賽原藥維持治療或安慰劑，結果顯示顯示培美曲塞維持治療可顯著延長OS，降低死亡風險22％，維持治療組患者的中位OS可達16.9月。
III期臨床研究PointBreak在晚期非鱗癌患者中比較了紫杉醇/卡鉑聯合貝伐單抗一線治療後貝伐單抗單藥維持，和培美曲塞/卡鉑聯合貝伐單抗一線治療後培美曲塞聯合貝伐單抗維持治療的療效，結果發現聯合維持治療組僅有PFS獲益，而OS沒有明顯獲益。但是由於兩組患者的一線化療方案不同，許多研究者對研究結果提出了質疑。因此，在AVAPERL研究中對比了晚期非鱗癌患者一線培美曲塞/順鉑聯合貝伐單抗治療後選擇貝伐單單藥維持和培美曲塞聯合聯合貝伐單抗維持治療的療效，最終證明聯合維持治療組的患者PFS和OS均明顯高於單藥維持組，PFS分別是7.4月和3.7月，中位OS分別是17.1月和13.2月。
在換藥維持研究中常選用的藥物主要包括：多西他賽、培美曲賽、厄洛替尼和吉非替尼等標準二線治療的藥物作為維持用藥。在一項晚期NSCLC一線化療後多西他賽即刻或延遲治療的隨機III期臨床研究中，566例患者給予4週期吉西他濱/卡鉑方案化療，309例治療後沒有出現疾病進展的患者隨機分到即刻多西他賽治療組或標準二線治療組。接受多西他賽即刻治療患者的PFS明顯提高（5.7 vs 2.7月；P =0.0001），但是OS沒有明顯延長（12.3 vs 9.7月；P =0.0853）。
培美曲賽換藥維持治療的隨機III期臨床研究中，入選了663例接受第三代藥物聯合鉑類一線化療4週期沒有出現進展的患者，隨機分配到培美曲賽單藥維持治療或安慰劑組。結果發現維持治療組的PFS和OS都較安慰劑組明顯提高，分別是4.3 vs 2.6月（HR：0.50；95％CI：0.42-0.61；P<0.00001< span="">）和13.4 vs 10.6月（HR：0.79；95％CI：0.65-0.95；P =0.012）。亞組分析進一步發現非鱗癌患者接受培美曲賽單藥維持治療後的PFS和OS延長更為明顯。SATURN研究是在一線化療後無進展的患者中觀察厄洛替尼維持治療療效的隨機III期安慰劑對照臨床試驗，共入選了889例患者，結果發現與安慰劑相比，厄洛替尼維持治療明顯提高患者的PFS（HR：0.71，P<0.0001< span="">）和OS（12 vs. 11月，HR：0.81；P=0.0088）。亞組分析顯示EGFR突變患者獲益最大。因此，培美曲賽和厄洛替尼獲批用於晚期NSCLC一線化療無進展患者的維持治療。
雖然，維持治療研究取得了階段性的成果，也改變了晚期NSCLC患者的臨床實踐指南，但是細胞毒化療藥物在維持治療中的作用仍然有很多疑問。在多西他賽即刻或延遲治療的隨機III期臨床研究中，延遲組有37％的病人沒有接受二線化療，而在即刻治療組僅有5.2％。值得注意的是，在這項研究中發現，延遲組疾病進展後接受二線治療的患者OS與一線治療後即刻多西他賽治療的患者一樣都是12.5月，也就是說如果患者能夠密切隨訪，保證疾病進展後接受合適的二線治療也能取得不錯的生存時間。而在培美曲賽換藥維持治療的III期研究中，觀察組有33％的患者疾病進展後沒有接受二線化療，即便是接受了二線化療的患者中也僅有19％採用的是培美曲賽方案。這些都會導致研究結果出現偏差。因此，推薦根據維持治療研究亞組分析中生存獲益最大的患者群體進行維持治療是否更為科學呢？如：培美曲賽換藥維持用於一線化療後穩定的非鱗癌患者，厄洛替尼用於EGFR突變的患者等。在非鱗癌患者培美曲塞繼續維持治療研究中，目前研究證實培美曲塞聯合貝伐單抗治療優於貝伐單抗單藥，但是是否優於培美曲塞單藥還需臨床研究進一步證實。另外需要重視的是維持治療的毒性，在JMEI研究中發現觀察組相比，培美曲塞維持治療組的患者乏力發生率明顯升高，並有5％的患者由於毒性中斷治療。
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