鄭州大學附屬腫瘤醫院呼吸內科二病區 王慧娟 馬智勇
肺癌是目前世界範圍內發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約佔所有肺癌的85%，將近一半的病人就診時即診斷為晚期（IIIB/IV期），另外有相當數量的早期病人在接受治療後會出現復發和轉移。如僅給予最佳支援治療，這些病人中位生存時間僅4-5月，1年生存率僅為20%。細胞毒藥物化療目前仍然是晚期NSCLC患者的標準治療，已有大宗的臨床研究結果確認了含鉑雙藥的療效。隨著臨床治療的進步，腫瘤的組織學型別、包括了EGFR和EML4-ALK的分子靶點的檢測也越來越受到重視，成為選擇臨床治療方案前的重要因素。總之，晚期NSCLC的治療經歷了一系列重要的變革，隨著這些變革的出現，晚期NSCLC的治療方式有了更多的選擇，患者的生存時間也不斷延長。這些變革促使晚期NSCLC的治療走上了一條個體化的道路。河南省腫瘤醫院內科馬智勇
晚期NSCLC化療地位的確立
1995年在BMJ雜誌發表的meta分析第一次證明了化療可以使晚期NSCLC患者生存獲益，這項分析共包括了11項臨床研究的1190例患者。在這項分析中發現只有接受以順鉑為基礎化療方案治療的患者與最佳支援治療相比有生存優勢（HR=0.73，p＜0.001），而接受其他治療方案如長春鹼類或烷化劑的患者沒有觀察到生存獲益。與最佳支援治療相比，接受含鉑方案化療的患者1年生存率提高10%，中位生存時間（
overall survival，OS）延長了1.7個月。雖然僅僅是短短的1.7月，但這是晚期肺癌化療史上的重大突破，使研究者看到了晚期NSCLC接受化療可以延長生存獲益的希望。這項研究的臨床意義遠大於其研究結果，從此開闢了晚期肺癌的化療之路。
2008年，這項分析的更新資料再次驗證了化療使晚期NSCLC患者生存獲益這一結果，同時這一分析也納入了更多的研究和患者（16項研究共2714例患者）。在這項更新分析中同時證明了化療誘導的生存獲益與患者性別、年齡、組織學型別、分期和PS評分狀態均無關，也就是說各個亞組晚期NSCLC的患者均能從化療中獲益，僅僅化療誘導的1年生存率絕對獲益與患者的PS評分狀態明顯相關。但是，在這項分析並沒有明確患者接受不同化療方案、聯合化療或單藥化療對生存的影響有無差異。之後進行的III期臨床研究研究相繼證實第三代化療藥物聯合鉑類一線治療與單藥化療或鉑類聯合第二代化療藥物相比明顯提高晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective responser rate，ORR）並延長患者總生存，第三代化療藥物聯合鉑類方案逐步取代了既往的以烷化劑為主的晚期NSCLC化療方案。
第三代化療藥物（如：紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱、伊立替康、吉西他濱、培美曲賽和白蛋白紫杉醇）聯合鉑類一線治療晚期
NSCLC的ORR為20%-35%，中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）4-6月，中位OS8-10月，1年生存率30-40%。並且沒有發現不同治療方案中的療效差異。
隨著第三代化療藥物聯合鉑類成為晚期NSCLC的一線標準治療方案的地位的確立，如何在此基礎上進一步提高化療的療效、延長患者的生存時間成為了臨床研究的熱點。是否能在標準治療方案上增加第3個藥物以提高療效呢？許多腫瘤學家對此進行了探索，並進行了相關的臨床試驗。但結果幾乎都是令人失望的，研究表明，在現有的含鉑二聯方案上增加第3個藥物作為一線化療，除了在ORR上有所提高外，患者的生存時間並沒有得到延長，並且化療的毒副作用明顯增加，更多的患者不能耐受治療。在2004年和2008年發表的2項meta分析均顯示在標準的含鉑三代藥物二聯方案基礎上增加第三個細胞毒藥物不能增加晚期NSCLC患者的生存獲益，這些研究的結果不僅打破了一線化療藥物越多療效越好的猜測，同時進一步鞏固了第三代藥物聯合鉑類作為晚期NSCLC一線治療方案的地位。
表：含鉑二聯方案一線治療晚期NSCLC的III期臨床研究結果
研究
方案
n
RR, %
中位總生存時間（月）
ECOG 1594[Schiller 2002]
Cisplatin + paclitaxel
Cisplatin + gemcitabine
Cisplatin + docetaxel
Carboplatin + paclitaxel
288
288
289
290
21
22
17
17
7.8
8.1
7.4
8.1
TAX-326
Cisplatin + docetaxel
Cisplatin + vinorelbine
Carboplatin + docetaxel
406
394
404
32
25
24
11.3
10.1
9.4
EORTC[Smit 2003]
Cisplatin + paclitaxel
Cisplatin + gemcitabine
Paclitaxel + gemcitabine
159
160
161
32
37
28
8.1
8.9
6.7
ILCP[Scagliotti 2002]
Cisplatin + gemcitabine
Carboplatin + paclitaxel
Cisplatin + vinorelbine
205
204
203
30
32
30
9.8
9.9
9.5
SWOG[Kelly 2001]
Cisplatin + vinorelbine
Carboplatin + paclitaxel
202
206
28
25
8.0
8.0
FACS[Ohe 2007]
Cisplatin + irinotecan
Carboplatin + paclitaxel
Cisplatin + gemcitabine
Cisplatin + vinorelbine
145
145
146
145
31
32
30
33
13.9
12.3
14.0
11.4
Scagliotti[Scagliotti 2008]
Cisplatin + gemcitabine
Cisplatin + pemetrexed
863
862
28
31
10.3
10.3
Socinski[Socinski 2012]
Carboplatin + albumin-boundpaclitaxel
Carboplatin + paclitaxel
521
531
33%
25%
12.1
11.2
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