乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤之一，嚴重影響女性的生命健康，發病率逐年上升。化學療法是乳腺癌綜合治療的重要組成部份。目前對於乳腺癌的化療多是依據乳腺癌的臨床分期和病理型別選擇相應的化療方案，由於腫瘤的異質性且其對化療藥物存在不敏感，使治療存在一定盲目性。化療藥物本身就有細胞毒性，在化療過程中就可能出現癌腫未得到控制，反而出現不良反應，給病人帶來不必要的痛苦，影響生活質量，甚至腫瘤預後。因此有必要尋找一些能對乳腺癌化療療效能起到預測作用的指標，以期指導臨床化療藥物的選擇及化療方案的運用，從而提高化療療效。隨著分子生物學的飛速發展，人們已經認識到在乳腺癌中的基因表達與腫瘤的發生、發展、轉移、預後密切相關，且與腫瘤的化療療效也有一定聯絡。
一、癌基因c-erbB-2
癌基因是生物體內能引起細胞惡性轉化的核酸序列。與乳腺癌相關的癌基因有c-erbB-2、ras、c-myc等。目前研究癌基因的表達和乳腺癌化療療效及預後的關係研究較多是c-erbB-2癌基因。c-erbB-2癌基因最初是在由乙基亞硝脲引起的大鼠神經母細胞瘤細胞株中發現的，又稱HER-2或 neu。c-erbB-2癌基因位於17號染色體q21區帶上，與EGFR基因具有同源性，編碼具有酪氨酸激酶活性的細胞膜糖蛋白(分子量185000)。c-erbB-2的結構改變導致過度表達，產生大量的生長因子或生長因子受體，從而增強有絲分裂，對細胞生長、增殖和分化進行調控。Herceptin(商品名赫賽汀)主要成分為Trastuzumab,是針對Her-2受體的高純度重組DNA衍生的人源化單克隆抗體。Pegram等[1]用熒光原位雜交檢測乳腺癌中HER-2基因的擴增，發現HER-2基因擴增組對多西紫杉醇、烯丙氧心安、順鉑或卡鉑化療的總反應率高，平均進展時間長，認為多西紫杉醇、烯丙氧心安、鉑鹽聯用對HER-2過表達的晚期乳腺癌是可行的化療方案。Campiglio等[2]研究了220例腫瘤大於2.5cm的乳腺癌，均接受了3個療程阿黴素化療，發現HER-2(+)患者較之HER-2(-)患者對阿黴素更具反應性，認為HER-2表達可作為預測體內試驗中對阿黴素反應性的指標。Dileo 等[3]研究430例早期乳腺癌，分別接受EPI、CTX或CMF方案化療，發現對與HER-2擴增的病例以蒽環類為基礎的化療較CMF有效，認為HER-2對接受以蒽環類為基礎的輔助化療的乳腺癌有預測作用，機制可能與TopoⅡα基因的擴增有關。Gregory等[4]的研究中發現c-erbB-2陽性的患者顯示出對氨甲喋呤、米託蒽醌化療和三苯氧胺內分泌治療無反應性;Nieto等[5]的研究結果也指出c-erbB-2的過度表達是接受大劑量環磷醯胺、順鉑、卡氮介方案化療的高危險性早期乳腺癌的無復發生存期和總生存期的陰性預測指標。Lee等[6]研究發現體外試驗中Herceptin能增強紫杉醇誘導的凋亡和細胞毒性，抑制異種移植的腫瘤生長;Herceptin對於ErbB-2過表達的細胞株能抑制ErbB-2介導的Cdc-Tyr-15磷酸化和p21CIP1上調，認為Herceptin能使ErbB-2過表達的乳腺癌對於紫杉醇誘導的細胞死亡更敏感。羅榮成等[7]研究60例Her-2/neu過表達的轉移性乳腺癌，22例用Herceptin+泰素，38例用泰素+阿黴素，Herceptin+泰素組的有效率為68.2％，明顯高於泰素+阿黴素組的44.7％;Her-2/neu(++)有6例，CR+PR佔50％，Her-2/neu(+++)有16例CR+PR為75％;認為Herceptin聯合泰素能提高轉移性乳腺癌的療效，近期緩解率與Her-2/neu表達狀況相關。上述資料顯示c-erbB-2基因的表達狀態作為乳腺癌化療療效的預測指標還是具有較大的前景。
二、抑癌基因P53、P21
P53定位於人的17P13.1染色體上，編碼產生分子量為53000的磷酸核蛋白。P53是細胞生長重要的負調節因子，與細胞週期的控制、DNA修復和合成、細胞分化、基因組的可塑性及細胞程式性死亡有關。化療藥物作用多為干擾DNA合成，直接破壞DNA或以其他方法干擾抑制細胞分裂。野生型P53能在化療藥物損傷細胞DNA的情況下，誘導細胞生長停止於G1期，或誘導細胞程式性死亡。P21基因編碼一個富含精氨酸的164個氨基酸的蛋白質。P21蛋白是P53作用的靶蛋白，它通過與CDK2結合並抑制活性，使細胞停滯於G1期。P53/P21基因的突變均失去對細胞週期中G1/S過渡點的控制。Kandioler-Eckersberger等[8]研究顯示TP53突變和P53蛋白的過量表達與乳腺癌對FEC方案、紫杉醇化療的反應有關，對FEC方案的反應依賴於正常p53的功能，而p53功能喪失的病例能從紫杉醇化療中獲得更大的益處。Domagala等[9]的研究提示P21―/P53+的表現型的5年生存率為58％，P21+/P53―的5年生存率為83％，認為P21/P53表現型與對CMF方案輔助化療的反應有關。Rahko等[10]研究了254例早期乳腺癌，發現p53表達與更短的總生存期、無病生存期有關，p53陽性病例對於以蒽環類為基礎的化療反應性差，認為p53表達對蒽環類藥物的抵抗有預測作用。與上述研究結果相反的是，Nieto等[5]認為P53突變對接受大劑量環磷醯胺、順鉑、卡氮介方案化療的高危早期乳腺癌的無復發生存期和總生存期缺乏預測價值。Sjostrom等[11]研究表明P53的狀態與對氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶、多西紫杉醇的化療反應無關聯。對於P21基因的表達，Thor等[12]研究表明P21陰性的淋巴結陰性的乳腺癌患者有更長無瘤生存期，原因可能是P21表達缺失加強了腫瘤細胞對化療的敏感性。雖然抑癌基因表達與乳腺癌化療療效預測方面還存在爭論，但做進一步的研究還是很有意義的。
三、細胞凋亡基因
化療藥物抗腫瘤治療的主要機制之一是誘導腫瘤細胞凋亡，因此調控細胞凋亡的基因的表達狀態，可以作為預測乳腺癌化療療效的指標。調控細胞凋亡的基因包括P53，bcl-2,P16,c-myc,Rb等。目前研究較多的是P53和bcl-2。P53基因作為抑癌基因有促進凋亡的作用，它作為化療療效的指標已在上文有較為詳盡的描述。bcl-2基因家族又分為兩類，一類是細胞凋亡抑制基因，包括bcl-2，bcl-xl;另一類為細胞凋亡促進基因，如bax,bak,bcl-xs,bad等。bcl-2基因過度表達和P53的突變可抑制凋亡，從而使腫瘤細胞呈現多藥耐藥表型，測定腫瘤細胞的凋亡潛能及控制細胞凋亡的各種基因表達可以預測患者對不同治療的敏感性或抵抗性。Buchholz等[13]對24例乳腺癌接受多西紫杉醇、順鉑化療的病例，在化療前、化療後24h、48h分別行核心穿刺，檢測Bcl-2表達，發現9例Bcl-2表達下調的病例有3例病理上完全反應，15例Bcl-2表達水平無變化卻未發現病理上完全反應的病例。Bonetti等[14]研究發現55例接受CMF、FEC方案化療的乳腺癌中有17例有效(5例完全緩解、12例部分緩解)，其中bcl-2(-)的為14例，bcl-2(+)僅有3例;認為bcl-2的表達與乳腺癌患者對化療抵抗有關;在另一項研究中也表明bcl-2在乳腺癌的表達與對細胞毒性藥物的抵抗有關，其表達水平與臨床化療抵抗水平相關[15]。Sjostrom等[16]所做的多因素分析腫瘤生物學指標預測173例乳腺癌對FEC方案化療療效的研究中，bax的表達與總生存期(os)和治療進展時間(TTP)相關，可獨立預測化療療效。Kymionis等[17]研究中也提出bax表達與腫瘤大小、組織學分級低、ER(+)、PR(+)、無病生存期、總生存期相關，對無淋巴結轉移的乳腺癌患者CMF方案化療反應性具有預測價值。而Sjöström等[18]研究283例蒽環類化療失敗的乳腺癌，分別接受多西紫杉醇和氨甲碟呤、5-氟脲嘧啶化療，發現bcl-2低表達與進展期、總生存期短顯著相關，但卻未發現bcl-2家族與對多西紫杉醇或氨甲碟呤、5-氟脲嘧啶的化療反應性有關。
四、多藥耐藥相關基因
多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)是晚期乳腺癌化療失敗的主要原因之一。多藥耐藥相關基因的表達與乳腺癌化療療效有明顯的關係，但目前的研究資料表明，其預測化療療效有效性尚存在爭議。多藥耐藥相關基因包括MDR1，多藥耐藥相關蛋白(MRP)，肺耐藥蛋白(LRP)，谷胱甘肽S-轉移酶(GST)，拓撲異構酶Ⅱ(TopoⅡα)，乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)等。有研究表明乳腺癌組織有多種耐藥蛋白的過度表達，mdr-1基因過度表達及編碼產物p-gp介導的MDR是乳腺癌多藥耐藥的主要機理;臨床研究表明p-gp表達與化療效果、緩解率、生存期及估計預後有關[19]。Takamura等[20]研究45例早期乳腺癌和25例區域性復發的乳腺癌，分別予以EPI、CTX(28例)和多西紫杉醇(42例)化療，發現p-gp表達與EPI、CTX化療抵抗明顯相關，而與多西紫杉醇無關。Mechetner等[21] 在研究中也指出p-gp表達程度與紫杉醇和阿黴素的抵抗相關，但與5-Fu無關。MacGrogan等[22]選擇125例乳腺癌患者，先接受3個療程的表阿黴素、環磷醯胺、長春新鹼化療，再接受3個療程的絲裂黴素、長春花鹼、噻替派化療，發現TopoⅡα高表達患者與化療時腫瘤消退有關，可作為腫瘤消退的獨立預測指標，認為TopoⅡα的表達與腫瘤化療敏感性之間的關係具有重要的實際意義。Harris等[23]的研究發現在轉heregulin β-2後MCF-7細胞株對阿黴素敏感，且發現TopoⅡα表達增加，推測這可能是腫瘤細胞對阿黴素敏感性增加的機制。Burger等[24]研究59例接受一線化療藥物系統化療的早期乳腺癌，分別檢測BCRP、LRP、MRP1、MRP2和MDR1的mRNA水平，發現MDR1高表達組對化療的總反應率明顯低於MDR1低表達組;在接受FEC方案化療組BCRP、MRP1、LRP的表達與較差的無進展生存期相關;作者認為MDR1表達與一線藥物化療療效相關，其高表達水平是預測晚期乳腺癌較差預後的指標，而BCRP、LRP、MRP1對臨床預後有一定的預測價值。Arnal等[25]則認為mdr1基因過度表達不是乳腺癌的特徵，而是發生在正常細胞和腫瘤細胞中的一個普遍現象，這也能解釋mdr1的表達與乳腺癌的臨床預後缺乏關聯。上述MDR相關基因在乳腺癌化療療效預測方面的研究結果存在差異，可能與腫瘤耐藥機制較為複雜相關，也可能與MDR相關基因與其他基因的相互作用及腫瘤型別相關。因此MDR相關基因表達在預測化療療效方面的價值還有待腫瘤分子生物學的發展，從而作進一步的深入研究。
關於乳腺癌基因表達和化療療效預測方面的關係，上述眾多的研究仍有較多的爭議。目前為止還沒有一種特異性和敏感性都滿意的基因表達用於化療療效的預測，因此聯合檢測多種基因的表達及相關的腫瘤生物學指標，在乳腺癌的化療療效預測方面是很有意義的。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，必定會發現一些敏感性、特異性俱佳的表達基因用於乳腺癌化療療效的預測，從而指導臨床化療方案及藥物的選擇，增強化療的目的性，實施有針對性個體化化療。
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